Teori Skala-Turunkan Dan Skalakan-Naikkan Untuk Sistem Filtrasi Aliran Tangensial (TFF)
Pada filtrasi buntu{0}}konvensional, arah aliran umpan selaras dengan arah filtrasi, sehingga sangat rentan terhadap pembentukan kue filter atau lapisan gel pada permukaan membran. Ketika filtrasi berlanjut, lapisan yang diendapkan secara bertahap menebal, mengakibatkan penurunan laju aliran filtrasi. Filtrasi aliran tangensial (TFF) mengacu pada proses filtrasi di mana arah aliran fluida tegak lurus dengan arah filtrasi. Selama TFF, fluida mengalir secara tangensial di sepanjang permukaan membran, menghasilkan gaya geser yang membantu mengurangi pengendapan zat terlarut pada membran dan mengurangi polarisasi konsentrasi. TFF banyak digunakan dalam produksi industri biofarmasi. Biasanya, sistem TFF terdiri dari reservoir umpan, pompa peristaltik atau pompa sentrifugal, pengukur tekanan masuk, kaset membran, pengukur tekanan keluar, katup tekanan balik, serta pipa dan perpipaan terkait. Diagram skema sistem ditunjukkan di bawah ini.
Fluks permeat dan koefisien pengayakan merupakan dua parameter penting dalam proses filtrasi membran. Fluks permeat didefinisikan sebagai volume cairan yang melewati membran per satuan luas membran per satuan waktu. Koefisien pengayakan adalah rasio konsentrasi produk target dalam permeat dengan konsentrasi dalam retentat. Saat membandingkan sistem filtrasi aliran tangensial (TFF) dengan skala berbeda, variabel eksperimental harus dikontrol untuk meminimalkan interferensi. Kaset membran harus memiliki bahan membran yang konsisten, batas berat molekul (MWCO)/ukuran pori, produsen, dan struktur penyaring saluran dalam seri produk yang sama. Larutan umpan harus mempunyai komposisi dan konsentrasi yang sama, dan percobaan harus dilakukan pada kondisi suhu awal yang seragam. Setelah kondisi awal ini terpenuhi,-proses peningkatan skala harus mengikuti tiga prinsip dasar: mempertahankan volume umpan yang sama per satuan luas membran, laju geser permukaan membran yang sama, dan fluks operasi awal yang sama. Selain itu, proses konsentrasi-diafiltrasi dinamis, dinamika fluida yang diverifikasi secara eksperimental, dan penyimpangan perangkat keras sistem harus diperhitungkan. Langkah-langkah ini membantu memastikan bahwa fluks perembesan dan koefisien pengayakan sistem filtrasi pada skala yang berbeda tetap konsisten pada setiap titik waktu.
Prinsip 1: Pertahankan Volume Umpan yang Diproses Sama per Unit Area Membran
Fluks permeat dan koefisien pengayakan berhubungan erat dengan sifat intrinsik membran. Asalkan bahan membran, ukuran pori, dan struktur penyaring saluran tetap konsisten, untuk mencapai fluks permeat yang sebanding dan kinerja pengayakan di seluruh filter dengan ukuran berbeda memerlukan kondisi permukaan membran (termasuk deposisi kue dan tingkat polarisasi konsentrasi) pada dasarnya tetap konsisten setiap saat. Untuk mencapai tingkat pengotoran membran dan polarisasi konsentrasi yang sebanding, volume larutan umpan yang diproses per satuan luas membran harus sama pada sistem filtrasi dengan skala berbeda, dengan asumsi komposisi dan konsentrasi umpan sama. Oleh karena itu, rasio volume umpan terhadap luas membran harus dipertahankan pada berbagai ukuran filter, memastikan volume umpan yang diproses konsisten per satuan luas membran (L/m²).
Filtrasi aliran tangensial (TFF) dalam manufaktur biofarmasi biasanya melibatkan ultrafiltrasi (UF) untuk konsentrasi dan diafiltrasi (DF) untuk pertukaran buffer. Oleh karena itu, hanya mencocokkan volume umpan awal per satuan luas membran tidaklah cukup. Seiring dengan bertambahnya konsentrasi, konsentrasi umpan dan viskositas meningkat terus menerus, mempengaruhi derajat polarisasi konsentrasi dan laju pengotoran membran. Akibatnya, faktor konsentrasi volumetrik (VCF) harus tetap konsisten antara uji coba skala-kecil dan-besar di setiap titik waktu. Selama diafiltrasi, jumlah volume diafiltrasi (DV) harus sama persis, karena hal ini secara langsung menentukan efisiensi penghilangan pengotor dengan berat-molekul-rendah. Selain itu, semua kriteria titik akhir proses-termasuk volume retentasi, konsentrasi protein target, DV maksimum, dan ambang batas alarm TMP-harus sepenuhnya ditransfer dari model penurunan skala ke manufaktur skala penuh.
Prinsip 2: Pertahankan Laju Geser Permukaan Membran yang Sama
Dalam industri biofarmasi, sebagian besar larutan pakan yang memerlukan filtrasi mengandung zat aktif biologis. Gaya geser yang diberikan oleh fluida yang mengalir melintasi permukaan membran tidak hanya mempengaruhi pembentukan kue dan polarisasi konsentrasi, tetapi juga aktivitas biologis produk. Oleh karena itu, laju geser dinding permukaan membran harus dijaga secara konsisten antara sistem filtrasi aliran tangensial (TFF) skala kecil dan skala besar selama operasi eksperimental.
Secara umum,-kaset membran skala besar dilengkapi saluran aliran persegi panjang dengan layar pendukung anyaman terintegrasi. Sebaliknya, geometri saluran aliran dan konfigurasi layar-kaset membran laboratorium skala kecil berbeda secara signifikan dengan kaset skala-produksi.
Mengandalkan simulasi dinamika fluida komputasi (CFD) untuk menentukan laju geser dinding dapat menimbulkan kesalahan karena asumsi model. Dalam praktiknya, simulasi CFD harus divalidasi terhadap penurunan tekanan yang diukur secara eksperimental (ΔP) antara saluran masuk dan saluran keluar kaset membran. Penurunan tekanan pada saluran aliran samping-retentate merupakan indikator teknik langsung dari kondisi geser. Untuk kaset membran dalam seri produk yang sama, penurunan tekanan saluran (ΔP) harus disesuaikan antara sistem skala-skala kecil dan-skala besar. Laju aliran resirkulasi harus disesuaikan untuk sedekat mungkin dengan laju geser dinding kaset membran pada skala yang berbeda. Namun,laju geser permukaan membran yang konsisten tidak selalu berarti paparan geser keseluruhan fluida proses yang konsisten. Sistem laboratorium-skala kecil umumnya menggunakan pompa peristaltik, sedangkan sistem produksi industri sebagian besar menggunakan pompa sentrifugal. Pompa itu sendiri dapat menimbulkan tegangan geser tambahan yang dapat merusak protein, virus, dan bahan biologis lainnya. Oleh karena itu, selama peningkatan skala-, risiko agregasi produk dan hilangnya aktivitas biologis yang disebabkan oleh geseran yang disebabkan oleh pompa harus dievaluasi secara cermat.
Prinsip 3: Pertahankan Fluks Operasi Awal yang Sama
Di bawah sifat larutan umpan yang konsisten, karakteristik permukaan membran, dan kondisi pengoperasian, jika fluks permeat awal sama pada kondisi filtrasi dan permukaan membran berkembang dengan cara yang sama, fluks filtrasi selanjutnya secara umum akan tetap konsisten. Meskipun kaset membran dari produsen yang sama, dengan bahan membran dan ukuran pori yang sama, digunakan sebelum dan sesudah peningkatan-, perbedaan geometri saluran aliran kaset berarti bahwa ketahanan filtrasi sistem secara keseluruhan mungkin tidak sama. Ketika ketahanan filtrasi berbeda antara filter dengan ukuran berbeda, pengaturan tekanan transmembran (TMP) yang berbeda diperlukan untuk mencapai fluks permeat yang sama.
TMP secara umum didefinisikan sebagai perbedaan antara rata-rata tekanan masuk dan keluar serta tekanan-sisi permeat. Karena saluran keluar filter skala-kecil dan-besar umumnya terbuka terhadap tekanan atmosfer, tekanan tembusnya adalah 0 Pa (tekanan pengukur). Oleh karena itu, TMP dihitung sebagai rata-rata tekanan masuk dan keluar. Nilai ini mewakili rata-rata keseluruhan TMP di seluruh kaset membran. Namun, TMP bervariasi secara spasial di sepanjang saluran aliran, artinya TMP lokal mungkin melebihi nilai rata-rata. Proses filtrasi umumnya beroperasi dalam salah satu dari dua mode kontrol: TMP konstan atau fluks konstan. Operasi-TMP yang konstan biasanya digunakan untuk ultrafiltrasi protein. Selama peningkatan skala, setelan TMP dari uji coba skala kecil tidak boleh direplikasi secara langsung; sebaliknya, titik belok fluks–TMP harus digunakan sebagai referensi. Operasi fluks{15}}konstan biasanya digunakan dalam mikrofiltrasi dan pemrosesan vektor virus. Selama peningkatan skala, fluks permeat harus diprioritaskan sebagai parameter yang dikontrol, sementara batas atas alarm TMP juga harus ditetapkan.
Jika ketiga prinsip tersebut dipenuhi, bersama dengan kondisi awal yang konsisten, fluks perembesan filter-skala kecil dan-skala besar secara teoritis akan sama pada waktu tertentu setelah filtrasi dimulai. Jika profil fluks permeat kedua sistem selalu identik, total waktu filtrasinya juga akan sama.
Tiga prinsip{0}}peningkatan yang diuraikan di atas diturunkan dalam kondisi penyaringan yang ideal. Namun, dalam peningkatan-proses sebenarnya, penyimpangan non-ideal yang timbul dari perbedaan perangkat keras peralatan juga harus dipertimbangkan. Hal ini terutama mencakup volume penahan sistem, perbedaan konfigurasi loop resirkulasi dan waktu tinggal material, serta pembentukan panas yang disebabkan oleh resirkulasi dan geseran fluida. Lebih jauh lagi, teori penskalaan ini hanya berlaku untuk kaset membran dengan konfigurasi dan seri produk yang sama. Penyimpangan signifikan dari hubungan peningkatan-linier dapat terjadi ketika konfigurasi modul membran berubah atau saat memproses-viskositas tinggi,-kandungan-padatan tinggi, atau cairan non-Newtonian.
Karena kondisi operasi aktual jarang dapat memenuhi semua asumsi teoretis dengan sempurna, persamaan teoretis saja tidak cukup untuk mencapai transfer proses secara langsung. Oleh karena itu, serangkaian kriteria yang komprehensif harus ditetapkan untuk menilai validitas model-penurunan skala. Dengan membandingkan profil fluks-waktu, koefisien pengayakan, hasil produk, kinerja penghilangan pengotor, dan atribut kualitas kritis (CQA)-termasuk konten agregat, tingkat partikel, dan aktivitas biologis-di seluruh sistem filtrasi pada skala yang berbeda, model-perkecil dapat dianggap mewakili dan dapat diandalkan untuk peningkatan proses-hanya jika konsistensi ditunjukkan di seluruh indikator kinerja utama.
